L-Karboranylalanin (LCba) var det första polyedriska boranaminosyraderivatet som syntetiserades 1976 tillsammans med utvecklingen av Boron Neutron Capture Therapy (BNCT). Dess designsyfte var att efterlikna strukturen hos den essentiella aminosyran fenylalanin i människokroppen (Som visas i figuren nedan). Genom att ersätta bensenringen med en kol-borbur kan den delta i den biologiska metaboliska processen som en fenylalaninanalog. Samtidigt gav introduktionen av kol-bor också molekylen unika egenskaper som tre-dimensionell aromaticitet, hydrofobicitet, kemisk tröghet och hög borhalt. Detta gjorde det inte bara till en direkt kandidatborläkemedel för BNCT utan också ett molekylärt verktyg för att förbättra läkemedelsaktiviteten.
I tidigare studier visade L-Carboranylalanine utmärkt säkerhet. Djurförsök visade att när de injicerades intraperitonealt i en dos av 25 mg per mus (eller 85 mg/kg) observerades inga toxiska effekter inom tre veckor (J. Labeled Compd. Radiopharm. 1977, 14, 487). I experiment med musmelanomceller var den intracellulära bindningsförmågan hos L-karboboran-alanin överlägsen det vanliga kliniska borläkemedlet BPA. Efter neutronbestrålning minskade cellöverlevnaden signifikant (Acta. Oncologica. 1994, 33, 685).
Det som är spännande är att L-Carboranylalanine, efter att ha kloroacetylerats och modifierats, framgångsrikt transformerades till en translationsinitieringsfaktor (som visas i figuren nedan), vilket framgångsrikt integrerade L-Carboranylalanine i den makrocykliska peptiden. Denna makrocykliska peptid har hög affinitet och specificitet för human epidermal tillväxtfaktorreceptor och kan direkt delta i bindningen till det hydrofoba stället för receptorn, och dess funktion kan inte ersättas av fenylalanin; samtidigt ökar introduktionen av L-karboranylalanin peptidens stabilitet. Den makrocykliska peptiden märkt med fluorescein kan också användas för fluorescensavbildning (J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 19193), och är en mycket lovande kandidatförening för BNCT-borläkemedel.
Det är inte bara borbaserat-läkemedel, utan det är också en "magisk hjälpare" vid läkemedelsutveckling. Genom att använda L-Carboranylalanine som aminosyraenhet för att ersätta fenylalaninet i peptidkedjan av den pankreatiska trypsininhibitoranalogen (Som visas i figuren nedan), kan den effektivt binda till det hydrofoba igenkänningsstället för enzymets fenylalanin och har en bättre effekt på trypsininhibitorn än peptidkedja (Helv. Chim. Acta. 1977, 60, 959). Dessutom, efter att ha ersatt fenylalanin i den fjärde positionen av [Leu5]-enkefalin med L-Carboranylalanine (Som visas i figuren nedan), [Car]4, Leu5]-enkefalin har en trefaldig ökning av bindningsaffiniteten till opioidreceptorn och är jämförbar med den naturligt starkaste [Met]5]-enkefalin (FEBS Lett. 1977, 82, 325).
Ovanstående forskning visar att L-Carboranylalanine har ett unikt vetenskapligt värde och breda tillämpningsmöjligheter. Med genombrottet i beredningsprocessen har L-Carboranylalanine och dess derivat varit kommersiellt tillgängliga i vårt företag. Vi tror att kiralt karboan-alanin och dess derivat i framtiden kommer att spela en allt viktigare roll i utformningen av exakta läkemedelsmolekyler.